序
−生活習慣病の理解に役立つAnnual Review 内分泌，代謝2004−
「生活習慣病」は我々医療にたずさわるものが，21世紀に克服しなければならない疾患である．飽食や運動不足のため，肥満を呈し，糖尿病に罹患するケースが急増している．生活習慣病の病態を解明し，新しい治療を確立するためには，各分野の研究者や医療従事者の協力が必要であるが，この際，主役を演じるのは内分泌・代謝学である．脂肪細胞から多くの生理活性物質が分泌されていることが解明され，アディポサイトカインの概念を確立したのも内分泌・代謝学であるし，古典的なホルモンであるアルドステロンも，心筋の線維化などの作用のあることが解明されつつある．そこで「Annual Review 内分泌，代謝2004」では，糖尿病，肥満，動脈硬化，高脂血症，高血圧，骨粗鬆症など，医療の現場で問題となっている生活習慣病関連のテーマを取り上げ，分子機構や遺伝子の解析の結果を含めて，病因や治療法についての新しい考え方を，おのおのの分野で御活躍しておられる先生方に，簡潔に，わかりやすく解説していただいた．
また，生活習慣病の日常診療において，原因としての内分泌疾患が気付かれずに見過ごされていることが多い．従って，生活習慣病の診療においては内分泌学を正しく理解して臨むことも大切である．「Annual Review 内分泌，代謝2004」においても例年通り，視床下部-下垂体，甲状腺，副甲状腺，副腎皮質，副腎髄質，性腺など，内分泌学の項目に従って，最近の進歩を解説していただいた．
「Annual Review 内分泌，代謝2004」がこの分野の研究者のみならず，日常診療において最も遭遇する頻度の高い生活習慣病についての最新の基礎知識を提供する参考書として，臨床医の先生方のお役に立てば幸甚である．
2003年12月
編者一同
［編集者］
金澤康徳 武谷雄二 関原久彦 山田信博
［著者］
後藤田貴也 益崎裕章 中尾一和 前田和久 船橋 徹
木下 誠 板橋 明 島野 仁 高橋倫子 細川雅也
安田和基 中村二郎 松尾博哉 丸尾 猛 伊東宏晃
佐川典正 藤井信吾 佐川典正 渡部 肇 宮森 勇
細田洋司 寒川賢治 千本松孝明 武城英明 田中 明
市田公美 細谷龍男 西澤 均 下村伊一郎 森 保道
関原久彦 内野 泰 河盛隆造 坂田宗昭 横野浩一
谷川敬一郎 清野 裕 曽根博仁 飯田薫子 山田信博
下村裕子 南條輝志男 安田 斎 畑 快右 佐々由季生
石橋達朗 富野康日己 関谷元博 石橋 俊 田中敏章
沖 隆 飯野和美 高須信行 佐久間康夫 安井敏之
苛原 稔 村瀬孝司 大磯ユタカ 門傳 剛 山田正信
森 昌朋 西山孝三 中村浩淑 高見 博 亀山香織
井上大輔 松本俊夫 青木一孝 関原久彦 水木一仁
柳瀬敏彦 伊藤 裕 成瀬光栄 今城俊浩 田辺晶代
前田雄司 高 栄哲 並木幹夫 藤原 浩 新家利一
中堀 豊 藤田敏郎 安東克之 竹内和久
目次
I．トピックス
A．代謝
1．メタボリックシンドロームの概念 ＜後藤田貴也＞ 1
危険因子の重複とメタボリックシンドローム メタボリックシンドロームを構成する危険因子
メタボリックシンドロームの診断基準と有病率 メタボリックシンドロームの成因
2．細胞内グルココルチコイド活性化酵素，11β-HSD1
（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1）と肥満 ＜益崎裕章 中尾一和＞ 9
脂肪組織とメタボリックシンドローム モデルマウスから得られた知見
3．アディポネクチンの機能 ＜前田和久 船橋 徹＞ 15
アディポネクチンの発見 アディポネクチンのヒト血中濃度
アディポネクチンの抗動脈硬化作用
アディポネクチンの抗糖尿病作用（インスリン感受性増強作用）
アディポネクチンの遺伝子多型 アディポネクチン欠損マウスからの知見
4．Small Dense LDLと動脈硬化 ＜木下 誠＞ 20
小型LDL生成の機序 small dense LDLと動脈硬化 small dense LDLと酸化LDL
small dense LDLと遺伝子座 small dense LDLの治療
5．骨粗鬆症─最近の進歩 ＜板橋 明＞ 25
女性ホルモン補充療法の見直し SERM ビスフォスフォネート PTH
ストロンチウム カルシトニン レプチンと骨形成刺激作用
B．糖尿病
1．インスリン抵抗性の解析とAMPK ＜島野 仁＞ 33
AMP-activated protein kinase（AMPK） AMPKの活性化剤AICAR
AMPKα2ノックアウトマウス 運動によるAMPK活性化
ビグアナイド薬（メトホルミン）のインスリン抵抗性改善作用とAMPK活性化
レプチンによるAMPK活性化 アディポネクチンによるAMPK活性化
2．インスリン分泌の分子機構 ＜高橋倫子＞ 39
遊離脂肪酸によるインスリン分泌制御 インクレチンの動態と糖代謝
cAMPによる分泌増強の作用機序 インスリン分泌顆粒の細胞膜へのターゲット機構
インスリン開口放出過程の可視化 膵島内細胞間の相互作用
3．GIP受容体欠損マウスの解析 ＜細川雅也＞ 44
GLP-1によるGIPシグナリング欠損の代償機構
GIPシグナリング欠損とインスリン分泌不全 GIPシグナリングと肥満発症について
4．生活習慣病とSNP ＜安田和基＞ 49
生活習慣病の遺伝因子 SNPとは
多因子遺伝病としての2型糖尿病はどこまでわかったか 今後の方向
5．糖尿病性合併症薬物療法の現況と将来 ＜中村二郎＞ 59
ポリオール代謝活性の亢進とアルドース還元酵素阻害薬 PKC活性異常とPKC阻害薬
酸化ストレスの亢進と抗酸化薬 非酵素的糖化反応の亢進と糖化阻止薬 その他の治療薬
C．内分泌
1．子宮筋腫の発育に関わる分子内分泌機構 ＜松尾博哉 丸尾 猛＞ 66
性ステロイドによる子宮筋腫発育の分子内分泌機構 筋腫にみられる遺伝子異常
2．子宮筋収縮の制御機構 ＜伊東宏晃 佐川典正 藤井信吾＞ 71
子宮平滑筋の収縮機構 妊娠中に子宮筋のトーヌスに影響を与える因子
Phase 0（静止期） Phase 1（準備期） Phase 2（活動期）
3．妊娠とレプチン ＜佐川典正＞ 80
脂肪細胞由来レプチンの生理作用 胎盤由来ホルモンとしてのレプチン
高レプチン血症が母体および胎児に及ぼす影響 ヒト胎盤におけるレジスチン遺伝子発現
母体糖・エネルギー代謝調節におけるレプチンおよびレジスチンの関与
妊娠に関連したその他のレプチンの作用
4．レプチンおよび他の摂食調節因子による内分泌機能調節 ＜渡部 肇＞ 93
レプチンおよびメラノコルチン（MC） オレキシン gp130サイトカイン
PrRP その他の摂食調節因子
5．リスクホルモンとしてのアルドステロン ＜宮森 勇＞ 108
アルドステロンの心筋線維化促進作用 鉱質コルチコイド受容体（MCR）の役割
アルドステロン受容体拮抗薬の大規模臨床試験 アルドステロンの非ゲノム作用
6．グレリン研究の最前線 ＜細田洋司 寒川賢治＞ 112
グレリンの構造と生合成 グレリンの生体内分布 グレリンの生理作用
des-acyl ghrelinについて グレリンの分泌調節
7．心肥大─最近の知見 ＜千本松孝明＞ 120
G-protein coupled receptor（GPCR）
phosphatidyl inositol-3 kinase（PI3K）情報伝達系 calcium signaling
II．代謝
1．高脂血症
a．成因・病態 ＜武城英明＞ 126
LDL受容体ミステリーの解明 FHの遺伝子異常と病態
ABCA-1研究の進展─遺伝子，動脈硬化とモデル
肝臓と腸におけるステロール排泄の分子機序 転写因子の調節機構
b．治 療 ＜田中 明＞ 131
スタチンの慎重投与項目改訂 動脈硬化性疾患診療ガイドライン
臨床試験による新たなエビデンス
2．プリン代謝異常 ＜市田公美 細谷龍男＞ 136
痛風・高尿酸血症 先天性プリン代謝異常 その他のプリン代謝の話題
3．肥満とエネルギー代謝 ＜西澤 均 下村伊一郎＞ 142
レプチンとAMPK PGC-1α PPARδ FOXO1（FKHR）
III．糖尿病
1．成因と病態
a．成因（1型，2型，その他の型） ＜森 保道 関原久彦＞ 146
1型糖尿病の成因 2型糖尿病の成因 糖尿病原因遺伝子の新知見
b．病 態 ＜内野 泰 河盛隆造＞ 150
脂肪細胞からの肝糖代謝調節シグナル 末梢脂肪合成能と肝内脂質合成能の関係
肝糖代謝に関わる核内転写因子 肝糖代謝に対する中枢神経系の関与
2．疫学 ＜坂田宗昭 横野浩一＞ 153
糖尿病の一次予防 糖尿病の二次予防
3．治療
a．食事療法 ＜谷川敬一郎 清野 裕＞ 157
脂肪摂取に関する報告 glycemic indexと食物線維に関する報告
一塩基多型 single nucleotide polymorphisms（SPNs）と食事療法
b．運動療法 ＜曽根博仁 飯田薫子 山田信博＞ 161
運動が糖尿病患者の死亡率にもたらす影響 運動指導（カウンセリング）の有効性
メタボリックシンドロームに対する運動の有効性
レジスタンストレーニングまたは高強度運動の有用性 糖尿病自律神経障害と運動
糖尿病患者における血管機能と運動 筋組織中トリグリセリドレベルとインスリン抵抗性
c．薬物療法 ＜下村裕子 南條輝志男＞ 166
経口血糖降下薬 インスリン療法 その他，現在開発中の新薬
4．合併症
a．神 経 ＜安田 斎＞ 172
臨床像・病型 診断 成因と治療 対症療法
b．網膜症 ＜畑 快右 佐々由季生 石橋達朗＞ 177
網膜症の分類と臨床病期 網膜症の基本病態と臨床病期 血管透過性亢進/単純網膜症
微小血管閉塞/増殖前網膜症 血管新生/増殖網膜症 黄斑症
c．糖尿病性腎症─ACE阻害薬・アンジオテンシンII受容体拮抗薬の効果
＜富野康日己＞ 185
JAPAN-IDDM Study MARVAL（microalbuminuria reduction with valsartan）
reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE
analysis of metabolic parameters as predictors of risk in the RENAAL Study
The seventh report of the Joint National Committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure．The JNC Report
d．動脈硬化症 ＜関谷元博 石橋 俊＞ 189
疫学的研究 発症機序
IV．内分泌
1．視床下部-下垂体
a．成長ホルモンとGHRH ＜田中敏章＞ 193
グレリン，GHRH IGF-I，IGF結合蛋白と癌 PWSと成長ホルモン治療
SGA性低身長症とGH治療
b．ACTH・CRH ＜沖 隆 飯野和美＞ 198
CRH，ACTH分泌調節の生理 Cushing病
c．TSHとTRH ＜高須信行＞ 205
TSH TRH
d．ゴナドトロピンとGnRH ＜佐久間康夫＞ 211
脳内GnRHシステムの発生 GnRHシステムの成熟と思春期発動
エストロゲンによる促進性フィードバックと排卵の調節
トランスジェニック動物によるGnRHニューロンの可視化
e．プロラクチン ＜安井敏之 苛原 稔＞ 217
プロラクチンの産生と分泌調節 プロラクチン受容体および情報伝達系
プロラクチンの作用
f．バゾプレシン（AVP） ＜村瀬孝司 大磯ユタカ＞ 224
AVPの合成と分泌 AVPの作用 遺伝子操作モデル動物から得られた知見
臨床と関連した話題
2．甲状腺
a．甲状腺機能亢進症 ＜門傳 剛 山田正信 森 昌朋＞ 230
Basedow病の動物モデルによる病態解析
Basedow病の病因遺伝子，TSH受容体抗体に関する研究
Basedow病の臨床研究（診断，治療についての進歩）
b．甲状腺機能低下症と甲状腺炎 ＜西山孝三 中村浩淑＞ 235
先天性甲状腺機能低下症 慢性甲状腺炎（橋本病）の病態形成
甲状腺機能低下症，慢性甲状腺炎と中枢神経系 甲状腺機能低下症と動脈疾患
核内受容体リガンドによる甲状腺機能低下症 消費性甲状腺機能低下症
c．甲状腺腫瘍 ＜高見 博 亀山香織＞ 241
基礎研究 臨床研究
3．副甲状腺ホルモンおよびカルシウム・リン調節因子 ＜井上大輔 松本俊夫＞ 247
副甲状腺ホルモン（PTH） カルシトニン FGF-23
4．副腎皮質
a．副腎アンドロジェン ＜青木一孝 関原久彦＞ 252
心疾患や内分泌・代謝疾患に対する作用 神経に対する作用
腫瘍に対する作用 骨に対する作用 膠原病・感染症に対する作用 その他
b．糖質コルチコイド ＜水木一仁 柳瀬敏彦＞ 257
糖質コルチコイド受容体（GR）の作用機構 糖質コルチコイド合成の調節
Cushing症候群 副腎腫瘍 副腎インシデンタローマ 糖質コルチコイドと骨粗鬆症
c．レニン-アンジオテンシン，アルドステロン ＜伊藤 裕＞ 262
二次性高血圧症の原因としての原発性アルドステロン症の頻度
高血圧治療および臓器保護におけるアルドステロン阻害の意義と新しいアルドステロン受容体拮抗剤の登場
酸化ストレス，炎症惹起因子としてのアンジオテンシンの意義
低分子量G蛋白Rho/Rhoキナーゼとアンジオテンシン
アンジオテンシンと肥満，インスリン抵抗性
5．副腎髄質 ＜成瀬光栄 今城俊浩 田辺晶代＞ 268
生化学的診断に関して 画像診断に関する進歩 副腎生検による診断について
非典型的な症例報告が増加 原因遺伝子に関する進歩 悪性と良性の鑑別方法
6．性腺
a．男子 ＜前田雄司 高 栄哲 並木幹夫＞ 274
精子形成 性腺内分泌
b．女子 ＜藤原 浩＞ 278
卵成熟 卵巣の発生と卵胞発育 黄体
7．性分化・発達の異常 ＜新家利一 中堀 豊＞ 283
SRY発現の時期と形態学的雌雄差 SRY遺伝子変異とSRYの機能
SOX9の研究をめぐる最近の研究 DAX-1 DMY/DMRT1Y
8．心血管ホルモン・高血圧 ＜藤田敏郎 安東克之＞ 288
一酸化窒素（NO） アドレノメデュリン
心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）とB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）
酸化ストレス レニン-アンジオテンシン（R-A）系 交感神経系
9．プロスタグランジン ＜竹内和久＞ 293
PG受容体およびトランスポーター PGH合成酵素 PGH合成（COX）阻害薬
核受容体リガンドとしてのPG 遺伝子治療への応用
索引 299